前言肝癌,癌中之王,人们谈之色变。一旦确诊为晚期肝癌,对于个人及家庭,犹如晴天霹雳、当头棒喝。病人及家属往往彷徨、惊慌、手足无措,有时走遍全国很多大医院,消耗了大量精力、时间、金钱,做了许许多多重复检查,很多时候得到的是失望。于是,病人及家属往往失去耐心、失去信心;于是,就开始寻找有无简单、有效的所谓“偏方”,踏进“深山老林”、“古镇小巷”,寻找传说中的“神医”,大多也仅仅得到片刻心理安慰,最终预后不良。其实,并不是所有的晚期肝癌都不可治疗,而且也没有所谓的“灵丹妙药”、“偏方”,教科书和科学研究文献对晚期肝癌没有太多的指南可循。毕竟,晚期肝癌患者病情也是千变万化,没有哪一个教条可以不变遵循。所以,病人需要寻找一个负责、可靠、技术过硬的医生,详细的分析每一个晚期肝癌患者的具体情况,制定个体化、科学的抗癌计划,一步一个脚印,走出成功的抗癌道路!这世上没有“捷径、偏方”。没有耕耘,哪有收获;没有努力,哪有成功!对于晚期肝癌,每一个患者都是复杂病例!没有与病魔做出艰苦斗争的经历,哪有痊愈获得新生的快乐。科学抗癌故事系列1患者王XX,男性,70岁,因“中上腹隐痛1月余,检查发现肝占位4天”入院,主要病史如下。查肝脏MRI提示:右肝巨大占位(98×83mm),增强后呈“快进快出”现象,伴门静脉右支癌栓、下腔静脉癌栓。如下图所示患者从当地医院检查发现肝癌,并且肝癌已经到了如此严重的程度,家人如同经历了晴天霹雳,难以接受,十分紧张,迅速赶往上海救治。在上海住院后,术前查肿瘤指标:十七万多!请注意,是十七万多!我看患者甲胎蛋白如此之高,加上患者有门静脉癌栓、下腔静脉癌栓,极有可能有其他部位转移,于是立即安排了胸部CT扫描,如图:果然不出所料,CT提示双肺多发转移灶。诊断:1.原发性肝癌(右、巨块型)伴门静脉癌栓、下腔静脉癌栓2.双肺转移灶一般来说,看到这个诊断,不仅是患者,医生看到这个诊断,也会觉得,患者治疗上没有什么希望了,患者的肝癌已经是晚期中的晚期,预后很差,预期寿命也很短了。难道就这样放弃吗,看到家属绝望的眼神,我在内心问自己,还能有什么办法能帮助他。我重新评价患者的身体及各方面指标:患者身体状态很好,能吃能睡,关键是,患者肝炎(丙肝)控制得很好,病毒滴度正常范围,肝肾功能、血常规都达标,这一点很重要,很多晚期肝癌的患者肝肾功能、血常规不达标,而这个患者都达标!重要的事说三遍:肝肾功能、血常规都达标!肝肾功能、血常规都达标!肝肾功能、血常规都达标!这说明,患者身体底子尚好,有进行抗肿瘤治疗的基础,抗肿瘤治疗对身体消耗是比较大的,俗话说“杀敌一千,自损八百”,这是这个患者不幸中的万幸,得益于患者既往对丙型肝炎的有效治疗。经过审慎思考,决定对患者进行TACE+调强放疗+靶向治疗(索拉菲尼)方案的治疗,通俗的说就是:第一步,先针对右肝巨大肿瘤进行介入治疗,治疗原发灶,此步治疗的要点是碘油、栓塞微球要充分栓塞,虽然栓塞程度与肝功能损害相关,栓塞彻底虽然有利于肿瘤治疗的疗效,但是对肝脏功能的损害就会较重,但是对于这个患者,预期生存期较短,不可能做到分次栓塞(1月1次左右),并且这个患者肝脏储备功能较好,如果介入术中仔细超选肿瘤动脉,即使栓塞彻底,对肝组织损伤也较小;2.第二步,针对门静脉癌栓、下腔静脉癌栓进行调强放疗,使癌栓内癌细胞失活,癌栓组织机化,减少下腔静脉癌栓脱落的风险,也减少癌栓内癌细胞向血液中脱落种植转移;然后再针对肝肿瘤进行调强放疗,巩固介入疗效;3.第三步,服用索拉菲尼,进行靶向治疗,不仅针对肝肿瘤,还可以作用于癌栓组织、肺转移瘤,属于全身治疗。第一步:介入治疗,充分栓塞肿瘤供血动脉介入后患者出现畏寒发热,体温最高39度,持续了近20天,患者及家属也是很担心发热问题,其实对于医生而言,发热是一个很乐于见到的现象,意味着肿瘤大量坏死,产生致热源,引起机体发热,是介入收到良好效果的表现,患者介入后出院休养1个月,返院复查,发现甲胎蛋白明显下降了一个数量级,但还是比正常值高出很多;复查增强CT提示肿瘤明显缩小,碘油在肿瘤内沉积良好,但是癌栓组织无明显碘油沉积,于是,进入第二步治疗。第二步:针对门静脉癌栓、下腔静脉癌栓进行调强放疗,使癌栓内癌细胞失活,癌栓组织机化,减少下腔静脉癌栓脱落的风险,也减少癌栓内癌细胞向血液中脱落种植转移;然后再针对肝肿瘤进行调强放疗。总共进行了30多次放疗,历时一个多月,期间患者有乏力、食欲减退等症状,但均不严重,予以对症处理、提高机体免疫力等辅助治疗后缓解。第三步:实际上与第二步是同步,患者在开始放疗后,便开始进行靶向治疗,所选靶向药物为索拉非尼,同时给予口服保肝药、抑酸护胃药物。索拉非尼是临床上治疗肝细胞癌使用较多的靶向药物,尽管索拉非尼在肝癌临床治疗中有效率并不高,但是患者服用1月后,再次复查,惊喜发现,甲胎蛋白已经恢复至正常范围。后续治疗中,患者继续长期服用索拉非尼,有轻度皮肤副反应(水泡),使用外用软膏涂抹,但肝癌治疗效果良好。近期,患者复查CT、抽血化验指标如下:复查结果提示:患者甲胎蛋白下降至惊人的4.11,正常范围!真是难以置信!复查CT提示右半肝基本萎缩,原来的右肝巨大肿瘤绝大部分消失,仅残留少部分碘油沉积影,门静脉右支内残存少许无活性栓子,正常的左半肝明显代偿增大,双肺转移灶也消失了。而且,患者目前肝功能也保持得很好!患者及家属知道复查结果后,非常激动,从刚发现晚期肝癌的绝望,经历治疗过程中的希冀,到目前对未来生活的充满信心,内心世界的转变真是难以形容,一句话,脱胎换骨庆新生!这是一例治愈晚期肝癌的成功案例,很值得庆祝!这个患者的治疗成功,可归结于以下几个方面:第一,不能靠单一方法治疗晚期肿瘤,此患者使用了TACE+调强放疗+靶向治疗(索拉菲尼)方案,属于综合治疗方案,对肿瘤不同部位以及身体其他转移灶进行了有效治疗,缺一不可;第二,医患之间绝对信任,这个患者有下腔静脉癌栓,随时面临癌栓脱落导致肺动脉栓塞、猝死,医生在接纳此患者时,冒了极大风险,患者及家属也充分信任医生,如此长时间的治疗方案,患者都不打折扣的坚持了下来,很不容易;第三,患者身体状况、肝肾功能良好,晚期肿瘤并未对患者内脏器官功能造成严重损坏,这是抗肿瘤治疗的前提和基础;第四,运气,尽管索拉非尼在肝癌临床治疗中有效率并不高,但是此患者对索拉非尼是敏感的;上天眷顾善良的人,一心向善,多行善事,吉人自有天相,衷心祝愿该患者能长期健康!另外,不管选择的方案如何好,也要兼顾患者家庭的经济状况,多为患者考虑;在漫长的治疗过程中,经常安慰鼓励病人,要关心、爱护病人;出现副作用及时纠正,减轻患者痛苦;适当进行辅助支持治疗,改善患者身体状态;保持良好的沟通交流,增强患者战胜疾病的信心,这不仅是医德的体现,也是为了患者能够坚持将漫长治疗计划执行彻底的基础。敬请大家期待第2个故事!本文系袁磊医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
对于复杂疾病,病人往往彷徨、惊慌、手足无措;有时候治疗方案比较复杂,病人往往失去耐心、失去信心;于是,就开始寻找有无简单、有效的所谓“偏方”。这是一个误区,没有努力,哪有收获;对于复杂疾病,没有与病魔做出艰苦斗争的经历,哪有痊愈获得新生的快乐。所以,复杂疾病的治疗没有偏方,就好像世界上没有捷径可以获得成功一样!所以,病人需要寻找一个负责、可靠、技术过硬的医生,按照科学的治疗计划,一步一个脚印,走出成功的抗癌道路!祝愿所有患者都能获得良好的疗效!
中华外科杂志,2012, 50(11):1042-1043.
恶性肿瘤患者常伴随癌性恶液质(cancer cachexia,CC),CC表现为厌食、贫血、蛋白质分解增加、瘦组织群丢失、进行性体重下降甚至器官功能受损,但CC 尚无统一诊断标准。研究[1]发现,约半数癌症患者有CC,它是癌症患者死亡的重要原因。CC可导致患者生活质量下降,生存时间缩短,对治疗疗效降低。CC伴有糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢改变,其中蛋白质代谢改变最有意义,可特征性表现为骨骼肌加速分解萎缩、负氮平衡。骨骼肌约占正常成人体重的40 % ,是蛋白丢失的主要场所。研究发现,ATP-泛素-蛋白酶体途径ATP-ubiquitin-proteasome pathway,UPP) 的激活与上述骨骼肌蛋白加速分解密切相关。1 UPP 简介UPP主要成分为泛素和蛋白酶体。泛素在生物体内大量存在,序列高度保守,故命名“泛素”。蛋白酶体呈哑铃状,包括20s蛋白酶和2个19s“帽子”。20s蛋白酶是蛋白质降解部位,19s帽状复合物主要作用是识别、转运和拆开折叠的底物。蛋白酶体高度保守,其所含蛋白酶可分为4类: ①活性部位为丝氨酸的蛋白酶类。②半胱氨酸蛋白酶类。③金属蛋白酶类。④酸性蛋白酶类。2 UPP 降解蛋白机制2.1 靶蛋白泛素化 UPP降解蛋白包括靶蛋白泛素化和靶蛋白降解两个步骤。靶蛋白泛素化涉及3种酶:泛素活化酶(E1)、泛素耦合酶(E2)和泛素蛋白连接酶(E3)。E1有1种, E2有数10 种,而E3有数千种之多。E3是整个系统的关键酶, 决定UPP的特异性和速率。有3种E3蛋白亚单位仅在肌肉中表达:Atrogin-1 、MuRF-1 和E3a-II[2]。肌肉特异性E3在肌肉萎缩中起重要作用。Atrogin-1能与Skp1、Roc1 和Cul1结合,共同组成SCF型E3。Atrogin-1有多个蛋白底物结合位点,SCF型E3分布范围广,其底物蛋白范围大[3]。靶蛋白泛素化过程:首先E1将泛素C端甘氨酸活化,活化的泛素转移到E2,最后泛素从E2转移到靶蛋白上;或者靶蛋白首先连接到E3的特异位点上,然后泛素再从E2转移过来,连接到需要降解的蛋白质底物上。泛素分子结合反应不断重复,形成由5个或更多泛素分子相互连接而形成的泛素链,与蛋白质底物相连接。2.2 靶蛋白降解 蛋白酶体是大多数细胞蛋白降解场所,在ATP参与下,泛素化蛋白底物被19s复合体识别结合,结合后泛素链被释放回收再利用,蛋白质在19s复合体促进下进入20s核心蛋白复合体内,这个复合体的中央环上含有多种水解位点。蛋白质在此被逐渐切成6~12个氨基酸组成的短肽,这些短肽迅速被胞质中的外肽酶降解为氨基酸或被转运到内质网或以I类抗原被呈递。整个反应至少有3 个步骤需要ATP。泛素与蛋白质底物的结合是UPP的限速步骤,不同类型的蛋白质底物的降解需要特定的E2和E3参与,UPP具有高度选择性、有效性和可控性。3 UPP 与CC3.1 基础研究3.1.1 大鼠Yoshida腹水肝癌CC模型 Baracos等发现,荷瘤大鼠蛋白降解率增高,泛素和蛋白酶亚基表达明显上调,阻断UPP能使荷瘤大鼠的蛋白降解率降低到正常水平。Yoshida肿瘤细胞接种大鼠后,骨骼肌重量有明显下降,肌肉蛋白丢失主要由于蛋白分解增加,而非蛋白合成的减少,同时还发现,肌肉中泛素以及蛋白酶亚基mRNA、Atrogin-1mRNA 和MuRF1mRNA表达明显上调。能使机体产生促炎因子的肿瘤可加剧内毒素引起的机体整体和肌肉的分解代谢,导致UPP的激活,泛素mRNA、Atrogin-1mRNA和MuRF1mRNA水平明显升高,而同样剂量的内毒素对正常对照动物无明显影响[4]。3.1.2 小鼠C226结肠癌CC模型UPP激活与IL-6表达增强相关,对Atrogin-1-/-或MuRF1-/-小鼠的研究[2]发现,在许多能导致肌肉萎缩的状态下,它们的肌肉丢失都要少得多。结肠-26腺癌细胞接种的小鼠均可发现肌肉中E3а-Ⅱ表达增加、活性增强; E3а-Ⅱ表达在CC早期就明显增高, E3аⅡ的激活可引起蛋白的泛素化增加,这一反应可被E3а-Ⅱ选择性抑制剂-甲基脂精氨酸抑制,这提示E3а-Ⅱ是治疗CC 的潜在靶点。3.1.3 小鼠MAC16 CC模型 蛋白分解刺激因子(PIF)是一种从小鼠MAC16瘤或CC患者尿中提取的糖蛋白,正常小鼠静脉给予PIF可导致腓肠肌和比目鱼肌重量下降,蛋白分解增加和UPP 激活;荷MAC16瘤小鼠可见到UPP 激活,E214K表达增加,C9 蛋白酶体亚基表达增加。使用PIF单抗可缓解该模型蛋白分解。体外实验发现, PIF可以导致肌细胞蛋白分解增加,且能够被PIF抗体所抑制。在上述研究中,动物总体肌肉mRNA下降,而泛素、蛋白酶体各组成部分mRNA表达均可见升高,这种增加不是一种简单的非特异性应激反应而是一种特异的机体适应性反应,这表现在增加的mRNA只出现于外周骨骼肌组织内而在肝组织中并未观察到这种mRNA的增加。3.2 临床研究 目前有关UPP在人类CC中的作用机制研究较少。Bossda等[7]报道,体重下降6%的胃癌患者腹直肌中泛素mRNA升高与肿瘤分期有良好相关性。泛素mRNA升高先于全身营养状态改变前出现,提示泛素基因表达升高是肌肉消耗的早期信号。4 UPP 与细胞内外信号传导通路之间的关系4.1 细胞因子相关途径 细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ等参与UPP的激活,TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6能使肌肉中泛素mRNA、Atrogin-1mRNA和E3а-Ⅱ表达明显上调[4]。其中,TNF-α与CC、UPP之间的关系尤为突出。TNF-а可引起CC 动物骨骼肌分解萎缩,UPP组成成分表达上调,TNF抗体可以抑制肌肉中泛素mRNA的表达。种植了Lewis 肺癌的大鼠外周血中TNF-α水平升高与肌肉蛋白降解增加以及UPP的激活相关;而TNF2α受体基因缺陷小鼠外周血中TNF-α浓度虽同样增加,但却未见到UPP的激活。TNF-α的上述作用机制与NF-κB 密切相关。E2 基因启动子附近有NF2κB 结合位点,在TNF-α刺激下,NF-κB与该位点的结合增加,E2表达增加,抑制NF-κB能阻断TNF-α引起的E2表达上调和泛素结合能力的增加[8]。4.2 IGF-1-PI3K/AKT相关途径 另一条重要通路是胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 相关通路。IGF-1激活两个主要途径: MEK-ERK和PI3K/Akt。MEK-ERK途径控制纤维组成类型,但不能调控肌纤维的大小。在IGF-1下游信号中,PI3K-Akt在此方面研究中处于中心地位,在Akt的下游信号中,促进肌肉合成、肥大的有GSK-3β、mTOR、p70s6k和4E-BP1;促进肌肉分解萎缩的有Foxo1、Foxo3、Atrogin-1和MuRF1。用PI3K抑制剂或者针对mTOR的雷帕霉素,可引起Atrogin-1mRNA表达增多,蛋白分解增加,而MuRF1mRNA变化不明显或仅有轻度增多。IGF-1通过PI3K/AKT途径来抑制Atrogin-1、MuRF1的表达[9], AKT不仅能促进肌肉细胞肥大,而且能通过抑制FOXO蛋白来抑制Atrogin-1、MuRF1表达从而抑制肌肉萎缩[9-10]。这是通过激活PI3K-Akt-Foxo-Atrogin-1途径来实现的,IGF-1降低MuRF1mRNA的速度较慢,Atrogin-1mRNA这一调节途径灵敏和快捷。FOXO蛋白在肌肉代谢中起着关键调节物的作用,但具体哪一种FOXO蛋白促进何种E3蛋白的表达,需要进一步研究。IGF-1还可通过Akt/mTOR 途径来缓解肌肉萎缩,抑制mTOR也能引起Atrogin-1表达下调,如果Akt被激活而mTOR仍受抑制,则蛋白合成不明显。4.3 Myostatin相关途径 研究[11]发现,Myostatin是转化生长因子-β(TGF-β) 超家族的成员之一,在肌肉生长和分化中起负调节作用,Myostatin可引起肌肉萎缩、肌肉蛋白分解,myoD、pax表达下降,Atrogin-1、MuRF1、E214K表达增强,这些均是通过抑制IGF-1-PI3K-Akt途径进而激活FOXO1来实现的,并且与NF-κB无关。5 对ATP-泛素-蛋白酶体途径进行干预在治疗癌性恶液质中的作用目前尚无有效的治疗方法可以逆转CC,除非治愈肿瘤,但在成人晚期实体肿瘤中几乎不可能。针__对癌性恶病质的治疗主要包括食欲刺激剂、代谢调节剂、营养支持等,但这些治疗常不能保持机体无脂体重,未提高CC平均生存时间及远期生存,短期体重增加是水潴留所致。现在看来,在CC发生的分子机制上阻断CC 的进展是有可能实现的。研究[12]发现,多聚不饱和脂肪酸(如EPA和DHA)能改善CC,提高患者的生活质量,增加机体瘦组织群。给予荷MAC16小鼠CC模型EPA后,CC状态改善,腓肠肌的蛋白酶体活性被抑制,表达下降,但E214 K的表达不受影响,提示蛋白酶体表达下调可逆转CC。多聚不饱和脂肪酸和亮氨酸代谢产物( HMB)均能降低蛋白酶体活性,应用后蛋白酶体亚基和ATP酶亚基的表达均见减少,E214K表达也见减少。两者联用能比单用一种效果更明显。乙酮可可碱能减少荷瘤小鼠肌肉蛋白降解,降低E214K和蛋白酶亚基的mRNA的表达,β2-肾上腺素能受体激动剂能降低泛素基因的表达,能抑制UPP的过度激活,从而缓解CC肌肉分解。吲哚美辛等环氧合酶抑制剂能抑制炎症因子的释放,进而抑制肌肉UPP活性,尤其是抑制特异性E3表达,从而抑制荷瘤小鼠肌肉蛋白降解。6 总结CC是伴随癌症的临床综合征,明显的CC诊断并不困难,可是最低程度和最早时间的界定尚无统一标准。UPP在CC肌肉蛋白降解萎缩中的重要性已得到公认,这一途径在CC的早期阶段即可激活。目前仅对该途径的某些蛋白或mRNA作了研究,在CC状态下某些因素引起UPP的某些成分的基因转录增加,但目前还不知道是否存在UPP的每种组分的转录表达都增加从而引起蛋白分解增加,需要进一步研究以确认。目前尚无真正有效的方法改善CC负氮平衡。对UPP的研究将给CC肌萎缩治疗带来曙光,如果在CC代谢改变初期即对该途径进行干预,可能会取得良好的治疗效果。完全阻断这条途径可能会引起其他功能(如细胞周期和细胞分化) 的进行,所以选择性的抑制某些成分可能对临床更有利。可供选择的抑制步骤包括泛素的结合反应及蛋白酶体的活性等。目前还需要进一步阐明此途径的上游激活机制以及肌肉蛋白降解过程中可以干预的关键步骤,寻找可能的调控措施,以期为临床治疗CC 开辟新途径。另外针对触发这条途径的相关因素的抑制,如对糖皮质激素的抑制、TNF2α及IL21 的抗体应用都可能阻断异常增加的蛋白质的降解。随着对这条蛋白水解途径的深入了解,将会有越来越多的治疗方法应用于临床,在肿瘤持续存在的基础上,阻断CC 的发展是有可能实现的。参考文献1 Tisdale MJ . Cachexia in cancer patients [J].Nat Rev Cancer,2002,2 (11) :862-871.2 Bodine SC ,Latres E ,Baumhueter S ,et al . Identification of ubiquitin ligases required for skeletal muscle atrophy [J]. Science,2001 ,294 (5547):1704-1708.3 Skowyra D,Craig KL,Tyers M,et al.F-box proteins are receptors that recruit phosphorylated substrates to the SCF ubiquitin-ligase complex [J].Cell,1997 ,91 (2) :209-219.4 Baracos VE ,DeVivo C ,Hoyle DH ,et al . Activation of the ATP-ubiquitin-proteasome pathway in skeletal muscle of cachectic rats bearing a hepatoma [J]. Am J Physiol , 1995 ,268 ( 5Pt1) :E996-E1006.5 Mackenzie ML, Bedard N, Wing SS, et al. A proinflammatory tumor that activates protein degradation sensitizes rats to catabolic effects of endotoxin[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2005,289(4): E527-533.6 Lorite MJ, Smith HJ, Arnold JA,et al. Activation of ATP-ubiquitin-dependent proteolysis in skeletal muscle in vivo and murine myoblasts in vitro by a proteolysis-inducing factor (PIF)[J]. Br J Cancer,2001 ,85 (2):297-302.7 Bossola M , Muscaritoli M , Costelli P et al . Increased muscle ubiquitin mRNA levels in gastric cancer patients [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2001,280(5):R1518-R1523.8 Cai D, Frantz JD, Tawa NE Jr, et al. IKKbNF-kB activation causes severe muscle wasting in mice [J]. Cell, 2004,119 (2):285-298.9 Sacheck JM, Ohtsuka A, McLary SC, et al. IGF-1 stimulates muscle growth by suppressing protein breakdown and expression of atrophy-related ubiquitin-ligases , atrogin-1 and MuRF1[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2004,287(4): E591-E601.10 Sandri M,Sandri C, Gilbert A,et al. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy[J]. Cell,2004,117(3):399-412.11 McFarlane C, Plummer E, Thomas M, et al. Myostatin induces cachexia by activating the ubiquitin proteolytic system Through an NF-kB-Independent, FoxO1-Dependent Mechanism[J].J Cell Physiol,2006,209 (2):501-514.12 Smith HJ, Mukerji P, Tisdale MJ. Attenuation of proteasome induced proteolysis in skeletal muscle by B-Hydroxy-B-Methylbutyrate in cancer-induced muscle loss[J]. Cancer Res,2005,65(1):277-283.
广泛小肠切除或旷置后 ,肠道吸收面积显著减少 ,残存功能性肠管不能维持病人营养需要 ,从而导致营养吸收障碍综合征 ,称为短肠综合征 ( short bowel syndrome, SBS)。SBS临床上主要表现为严重腹泻、脱水、吸收不良、维生素缺乏及代谢障碍和进行性营养不良 ,在小儿可影响发育 ,甚至危及生命。近年来 ,随着 SBS代谢变化、残留肠道代偿机制认识的加深 , SBS病人的治疗措施也日趋完善。通过合理的营养支持和肠道康复治疗 ,可促进残留肠道的代偿 ,不少病人已能治愈或摆脱肠外营养 ( PN )而长期存活[ 1, 2 ]。典型的 SBS病程需经过急性期、代偿期和恢复期三个阶段 ,在各个时期营养支持的侧重点各不相同。1 急性期SBS早期 ,肠道不能适应吸收面积骤然减少 ,病人可出现严重腹泻 ,大量体液丧失 ,高胃酸分泌 ,营养状况迅速恶化 ,易出现水电解质紊乱、感染和血糖波动。此阶段应以PN支持为主 ,因为此时如进食甚至是饮水 ,均可加重腹泻 ,进一步造成内环境紊乱。一般说来 ,在短肠术后 2~3d,当病人血流动力学和代谢状态稳定、纠正电解质紊乱以后 ,应开始 PN支持。由于病人此时尚处于高代谢状态 ,营养需要量相差很大 ,此时应该采用间接测热法确定病人的能量需要 ,并以测定结果作为营养支持依据。由于多数 SBS病人需接受相当长时间的 PN支持 ,不合理 PN配方或反复中心静脉导管感染可在很短时间内诱发肝功能损害 ,使 PN无法实施 ,因此在制定 PN配方时应避免过度喂养和高糖 ,选择具有保肝作用的氨基酸 ,脂肪乳剂使用量不宜过大 ,一般不超过总热量的 30%~40% ,并采用中、长链脂肪乳 ,以免引起高脂血症 ,加剧肝损害和免疫功能抑制 ,特别对妊娠和应激状态的新生儿更应如此。婴幼儿 PN中葡萄糖剂量应从 5~7mg/( kg·m in)开始 ,逐渐以 1~3mg/( kg·m in)的剂量增加 ,直至达到目标剂量 12~14mg/( kg·m in) ,这样可促使内源性胰岛素释放逐步增加 ,避免高血糖和尿糖。脂肪乳剂剂量应从 1g/( kg·d)开始 ,每天逐渐增加 1g/( kg·d) ,直至达到目标剂量 3g/(kg·d) (婴幼儿 )和 1~2g/( kg·d) (儿童 )。氨基酸剂量应从 115~210g/ (kg·d)开始 ,逐步在 2~3d内达到目标剂量[ 3 ]。电解质的剂量应根据情况供给并作及时调整。维生素和微量元素要经常补充 ,并经常监测。由于短肠病人液体需求量较大 ,而且使用 TPN ,依靠周围静脉很难满足长期大剂量静脉营养支持需要 ,因此从治疗早期开始即应通过中心静脉导管进行营养支持。此外 ,急性期治疗过程中应密切监视内稳态变化 ,精确计算出入量 ,保持每日尿量在 1000mL以上 ,避免脱水或组织水肿。电解质和酸碱平衡的监测应每 1~2d 1次 ,必要时随时监测。另一方面 ,由于长期PN不仅费用昂贵、易出现并发症 ,而且不利于残留肠道的代偿。因此 ,如有可能即使在急性期也应尽早过渡到肠内营养(EN)和口服进食。研究表明 , EN实施得越早 ,越能促进肠功能代偿。但是,SBS病人能否从PN过渡到 EN主要取决于残留肠管的长度和代偿程度 ,过早进食只会加重腹泻、脱水、电解质和酸碱平衡紊乱 ,尤其食物刺激产生的明显分泌性反应使此类问题更为明显 ,此时可能连胃肠分泌物也难以完全吸收。因此 , SBS病人在从 PN过渡到 EN时应十分谨慎。我们的经验是当病人水、电解质和酸碱平衡稳定 ,腹泻量降至2L/d以下 ,并保留 30cm以上的小肠时 ,可口服少量相对等渗液体 ,同时放置鼻饲管 ,开始 EN支持。 EN时应从低容量、低浓度开始 ,循序渐进 ,逐渐提高输注速度和营养液浓度。一般从1/4浓度、1/4量开始 ,逐渐增至全量 ,不可操之过急 ,否则容易加重腹泻。EN开始时先应用由短肽类或单糖、氨基酸、脂肪酸为主要成分制剂 ,如百普素、Vivonex、Elenta l等 ,这些制剂在肠道内几乎无需消化就能被吸收。如果病人能够耐受 ,再逐渐使用或添加整蛋白型 EN制剂及膳食纤维。在EN早期 ,单纯 EN无法满足病人营养需求 ,不足部分可从肠外途径进行补充。随着 EN用量的逐渐增加而逐渐减少 PN用量 ,如果单用 EN能维持病人体重及其他营养指标 ,则停止PN ,同时鼓励病人经口进食 ,逐渐减少 EN用量 ,最终使病人恢复至正常饮食。2 代偿期典型代偿期从术后 2个月左右开始 ,至代偿完全一般须 1~2年 ,包括小肠和结肠代偿。小肠切除后数天 ,残留肠段即开始代偿 ,表现为肠黏膜绒毛变长、皱襞增多、肠腺凹加深、黏膜上皮细胞更新速度加快、肠管增粗伸长、肠壁增厚、排空时间延长、小肠和结肠黏膜吸收能力也有提高 ,黏膜肽转运体 PepT1、PepT1 mRNA表达增多[ 4 ]。在这一阶段 ,肠道逐渐适应吸收面积减少所带来的变化 ,结构和功能代偿增强 ,腹泻量明显减少 ,应继续给予 EN和膳食 ,量可逐渐增加 ,加用 PN是为了最大限度地保证营养和水化状态 ,逐步将常量营养素、微量营养素与液体由肠外转变为肠内途径供给 ,某些维生素与矿物质可改为肌肉注射。除了食物和液体改变外 ,长期使用抑制胃肠道蠕动和抑制分泌药物对控制排便量也很重要 ,这些药物通过改善肠道吸收效率间接促进了功能性代偿过程。当 EN供给量超过每日所需热量的一半时 ,可考虑逐步停用PN。 对代偿期 SBS病人营养评估非常重要 ,评价 SBS病人每日热量和液体需要量有助于设计个体化 PN或 EN方案。病人每日的热量需要通过计算静息能量消耗来估算 ,同时必须考虑活动量和吸收不良因素。由于吸收不良的程度在病人之间变化很大 ,有人鼓励过量进食高热、高蛋白膳食 ,以弥补营养素丢失 , 强调毋需限制饮食中的脂肪成分。不过 , 多数意见则坚持认为 , 过量进食可引起热量、大营养素以及液体、钙、镁、锌等过度丢失。总的来说 ,绝大多数稳定的成人 SBS病人吸收大约正常能量需求的 1/2~2/3 ,因此食物摄入至少比正常多50% ,食物量的增加须每日进食5~6次。近端小肠切除的病人 ,由于切除了产生肠促胰激素的肠段 ,往往出现胰腺功能不全 ,因而需要长期补充胰酶制剂。如果能够耐受 ,管饲饮食在有选择的病人中将很有用。EN可通过鼻肠管或造口方式实施 ,持续长时间滴注比脉冲式滴注易于耐受 ,使用输液泵控制输注速度可提高病人对 EN的耐受性 ,营养物质吸收更多 ,渗透压引起的腹泻发生更少 ,同时注意加温 ,避免污染。对婴幼儿和儿童 ,在管饲同时必须少量经口饮食 ,防止将来发生不良饮食习惯。如果持续 EN能被耐受 ,可逐渐缩短 PN时间 ,转变为间断周期性 PN ,最好控制为夜间进行 8~12h,以改善生活质量。如果病人通过经口饮食 ,每周体重下降<0.5kg,则表示病人残余肠道已代偿、康复 ,如果病人通过经口饮食无法维持体重及营养状况 ,可采用每周补充2~4次PN。 SBS营养支持的目的之一就是通过饮食、药物甚至手术减少或撤离PN,预防体内营养缺乏,避免和减少 PN并发症及巨额医疗费用,从而降低发病率和病死率。是否能成功撤离 PN的主要影响因素有 :残留小肠长度、是否存在回盲瓣或结肠是否完整、肠道代偿的程度、PN持续的时间及剩余肠道是否存在疾病[ 5, 6 ]。然而,不管剩余肠道解剖如何,我们都应积极尝试脱离 PN。近来研究发现 ,瓜氨酸对预测暂时性和永久性肠衰竭具有较好的敏感性和特异性 ,血浆瓜氨酸水平<20μmol/L判断为永久性肠衰竭具有高敏感性和特异性 ,较解剖学因素更为可靠。然而,也有用多种方法使空腹血浆瓜氨酸水平<20μmol/L的SBS病人成功摆脱长期PN的先例7 ]。 SBS病人脂肪吸收不良较常见 ,未吸收的脂肪经细菌代谢产生羟基脂肪酸具有很强的刺激肠道分泌作用 ,同时二价阳离子与脂肪酸结合 ,导致大量微量元素丢失 ,钙离子消耗可导致草酸盐肾结石和骨骼脱钙。草酸盐肾病在有结肠的病人中发生率为 25%。因此对保留结肠的病人 ,要限制应用草酸盐。如有严重脂肪吸收不良时 ,应经常通过肠内和肠外途径补充钙、镁、锌。有结肠的SBS病人 ,高碳水化合物 (占总热量 50%~60% )和低脂肪饮食 (占总热量20%~30% )可减少粪便热量丢失 ,改善总体能量代谢。对于无结肠 SBS病人 ,高碳水化合物饮食可增加粪便排泄 ,不必限制脂肪的摄入。大部分 SBS病人常保留近端空肠 ,乳糖耐受性良好。如肠管大部切除后发生乳糖酶缺乏及乳糖耐受不良 ,会出现腹泻及严重胀气 ,可试用无乳糖饮食 ,经严格控制饮食一段时间后 ,往往会获得一定效果。食物中脂肪与碳水化合物的比例对热量吸收影响不大 ,高纤维、低营养饮食和浓缩糖饮食特别是果汁能产生高渗透压负担 ,加重腹泻 ,应避免食用。过多地提供简单碳水化合物可增加渗透压负担 ,加剧腹泻。复合碳水化合物降低渗透压 ,并且能促进肠道代偿。碳水化合物提供热量最好不超过总热量的 40% ,特别对婴幼儿更应如此。高生物学活性的蛋白质是推荐使用的。尽管复合蛋白较氨基酸更能促进成人SBS病人肠道代偿 ,对婴幼儿来说 ,仍然提倡蛋白水解物、氨基酸配方 ,而且婴幼儿更容易发生过敏反应。母乳与蛋白水解物相比可改善婴幼儿 SBS的胃肠道耐受性 ,减少 PN依赖。 代偿期营养支持的另一重要措施是进行肠道促代偿和康复治疗。Wilmore等应用谷氨酰胺 +生长激素 +高碳水化合物、低脂、富含纤维膳食治疗SBS病人 ,取得极好效果 ,促使大部分病人完全摆脱 TPN支持或减少PN用量。但其他一些学者按此方法却不能重复上述结果。出现这些差别 ,经分析可能与病例选择、不同原发病、残留小肠长度和结肠的完整性以及治疗方法等方面的不同有关。我们认为 ,肠道促代偿和康复治疗所选择的时间十分重要 ,如在肠道代偿期进行 ,上述的促代偿治疗可以在一定程度上帮助残留肠道代偿提早实现 ,部分病人能在治疗后近期内完全摆脱 PN或减少PN用量。如在超过代偿极限的时限后再进行促代偿治疗 ,则代偿能力增加有限。我们曾应用稳定核素示踪技术检测谷氨酰胺和生长激素对SBS病人残余肠道吸收单糖、脂肪酸及氨基酸的作用 ,结果发现 , SBS病人残余肠道对单糖、脂肪酸及氨基酸吸收的代偿在手术后2年左右已达到极限 ,此时的促代偿治疗只能在短时间内促进残余肠道对单糖、脂肪酸及氨基酸吸收能力的增强 ,停药后不久 ,肠道对单糖、脂肪酸及氨基酸吸收能力回落至治疗前水平[ 8 ]。近年来 ,胰高糖素样肽-2 ( glucagon-like peptide-2 , GLP-2 )促进肠黏膜增生和生长的作用已引起广泛注意 ,而且这种作用还具有肠道特异性 ,其效果比 EGF、IGF-1、IGF-2及生长激素更明显。随后的研究进一步发现 , GLP-2不仅能促进肠黏膜增殖 ,还能促进肠黏膜上皮细胞分化 ,促进小肠对营养物质的吸收 ,减少肠黏膜上皮细胞凋亡。 Jeppesen等发现 ,给未保留末端回肠和结肠的 SBS病人应用 GLP-2可以改善营养底物的吸收 ,使体重增加 ,而且大多数病人的肠黏膜隐窝深度和绒毛高度增加。他们首先提出 GLP-2可以改善伴有餐后 GLP-2分泌减少的未保留末端回肠及结肠的 SBS病人的营养状态和残留肠道的吸收代偿 ,并且治疗过程中没有发现任何不良作用。随后的研究证实了 GLP-2在促进SBS病人残余肠道代偿的治疗作用 ,被认为是一种具有良好前景的促代偿药物[ 9, 10 ]。但是 ,有关 GLP-2治疗的适当剂量 ,给药途径和疗程以及促进 SBS代偿的有效应用时机等尚须更深入的研究。 SBS病人代偿期营养支持时间的长短因人而异 ,部分SBS病人代偿期较长 ,且大部分营养必须依赖 PN来提供。对于此类病人 ,为提高病人生活质量和降低医疗费用 , 应实施家庭肠外营养 (HPN)支持。HPN内容包括:病人的培训、静脉通道建立、静脉导管的选择、HPN 配方制定、全合一营养液配制及输注等。长期进行 HPN的病人要注意 PN相关并发症的防治。长期 PN可产生各种并发症 ,从而使得PN难以继续 ,严重者甚至危及生命。 肝脏损害是SBS病人长期PN时的常见并发症 ,其原因与长期能量供给过高、葡萄糖、脂肪与氮量的提供不合理、胆汁淤积及某些营养制剂中成分有关。过多的热量 ,无论是以糖或脂肪供能的超量输入 ,特别是过量葡萄糖 ,进入体内后不能被完全利用 ,而转化为脂肪沉积于肝内 ,引起脂肪肝。早期这种肝损害往往是可逆的 ,主要表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶及碱性磷酸酶等肝酶谱不同程度的升高 ,部分病人同时出现总胆红素和直接胆红素增高 ,停用肠外营养或减少用量后肝功能大都可恢复正常。但是 ,长时间不适当的 PN可造成严重的肝损害 ,导致肝硬化 ,重者可引起肝衰竭及死亡。中心静脉导管相关感染也是长期PN时常见、较严重的并发症 ,严重的导管败血症常不得不拔除导管 ,使得 PN支持中断。我们的经验是选用高质量的单腔导管 ,采用隧道式锁骨下静脉穿刺置管、皮下埋藏式植入注射盒的中心静脉置管或 P ICC可减少中心静脉导管感染发生率。3 恢复期这是一个完全代偿的阶段 ,部分病人能从肠道获得足够营养 ,达到营养平衡 ,因而有可能成功脱离 PN。这一阶段由 EN逐渐过渡到经口饮食为主 , EN与普通饮食的比例视病人对普通饮食的消化吸收情况而定 ,如病人依靠普通饮食不能维持营养状况 ,则应适当增加 EN比例。即使短肠病人的吸收功能接近正常 ,但由于吸收面积减少 ,病人往往需要服用比需要量多的营养物质才能满足营养摄入的需求。如病人不能耐受普通饮食和 EN ,则必须依赖 PN维持生命。在这一阶段 ,仍然需注意避免脱水、电解质紊乱、酸碱失衡、微量元素和维生素缺乏。长期随访 SBS病人均能保持适当的体重及血清白蛋白含量 ,然而对一些微量物质和维生素的吸收仍有障碍 ,切除回肠超过90cm ,剩余的空肠不能适应性地增加对VitB12的吸收 ,需肌注 Vit B12100μg/d或每 3~4个月肌注 VitB121000μg。对于钙缺乏 ,有人鼓励补充含钙食物及钙剂1000~1500mg/d,但此方法是否能稳定骨密度尚未完全证实。镁缺乏可口服或从肠外补给。铁缺乏时口服铁剂常会加重胃肠道症状 ,可肌注或静注补充铁以维持血中血红蛋白的稳定 ,但铁并不需要经常补充 ,因为铁主要是在十二指肠吸收。在饮食调整治疗过程中 ,病人的依从性很重要 ,成功地实施一项饮食方案需要按病人的偏好、生活方式 (对儿童还要按发育年龄 )转换成具体食物。研究发现 ,病情稳定 1年以上并已耐受经口饮食的病人 ,可以不限制脂肪摄入 ,不必将液体和固体食物分开。综上所述 ,对 SBS的营养支持已积累了相当多的经验和科学依据 ,但目前我们对 SBS残余肠道代偿的研究大多数局限于组织形态学上较粗浅的认识。今后有必要对肠道代偿进行分子生物学水平的研究 ,更深入地揭示肠道代偿的规律和机制 ,从而使SBS病人能够更快、更好地进行代偿 ,使SBS的治疗更加科学。
外科理论与实践,2005;10(1):101-103
胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)是一种来源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤。根据肿瘤位置的不同,胆管细胞癌可分为肝内小胆管(包括二级胆管)来源的肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma; ICC)和肝门部大胆管或肝外胆管来源的肝外胆管细胞癌(extrahepatic cholangiocarcinoma; ECC)。根据大体标本的特点,ICC可分为团块型、管周浸润型和管内生长型。概述胆管细胞癌是一种腺癌,由胆管上皮细胞恶变而来,这些上皮细胞沿着胆管系统从肝内小胆管到肝门部或肝外的大胆管生长。既往认为肝门部胆管癌属于ICC的范畴,但事实上,肝门部胆管癌更像ECC,而不是ICC。肝门部胆管癌和其他ECC一起,占所有胆管细胞癌的80%左右。ECC的高危年龄段在60-70岁,多见于男性,早期常有胆道梗阻症状。相反,典型的ICC发病年龄在50-60岁之间,没有性别差异,可长时间无症状。ICC的大体标本特点分类随着医学影像技术的发展,越来越多的ICC得以早期发现,但目前大多数ICC病例在确诊时病灶较大。ICC常无包膜,周围呈淡黄色,中间灰白,质硬,有广泛纤维组织形成,有时可见肝内转移灶。按大体标本特点可分为三类,:团块型、管周浸润型和管内生长型。团块型,表现为肝实质中结节状或团块状病灶,质硬,与周围肝组织界限清;管周浸润型,沿肝内胆管系统呈浸润性生长,并伴有浸润处胆管狭窄和远端胆管扩张;管内生长型,局限在较大肝内胆管呈息肉状或乳头状生长。其中团块型占绝大多数。团块型团块型根据镜下特点可分为普通型和非普通型。普通型在镜下可见到管状、腺泡状或乳头状结构,一般为中高分化,由柱状或立方形胆管上皮细胞组成。肿瘤中央不常出现凝固性坏死,管腔内和肿瘤细胞的胞浆中常可见到粘蛋白样分泌物。这种类型肿瘤的一个突出特点是促结缔组织增生反应常见,而炎症反应少见。常可见到肿瘤浸润入门静脉和淋巴组织生长,虽然无明显的纤维包膜,但可看到肿瘤压迫肝实质生长。在肿瘤细胞和正常肝细胞的交界处常可见到肿瘤细胞以出芽的方式生长入正常肝组织,因此在交界处常出现直接接触或局部混合性生长的情况。此外,肿瘤细胞也可侵入肝细胞之间,渗透入血窦生长。非普通型在镜下常可见到小腺管状、腺泡状或条索状结构和裂隙样胆管及其分支。非普通型肿瘤细胞的大小比普通型肿瘤细胞要小。肿瘤中有大量的胶原纤维沉积,并将肿瘤细胞挤压分散到各处。这种类型的肿瘤的特点主要表现在广泛地替代性生长,即(1)肝细胞和肿瘤细胞直接相互接触;(2)肿瘤细胞压迫肝实质生长较罕见;(3)表面上明显可见肝细胞被肿瘤细胞所取代。管周浸润型管周浸润型和团块型常合并存在,其镜下特点与团块型ICC的普通型相似。管周浸润型多发生于肝内大胆管,靠近肝门部,二级以上的小胆管也可发生。表现为肿瘤沿大胆管播散,呈乳头状、微乳头状和扁平状结构,还可表现为管状、腺泡状或微乳头状的肿瘤细胞侵犯胆管壁和周围的肝实质。管内生长型管内生长型常发生于靠近肝门的肝内大胆管,其特点与肝外胆管癌相似。根据其在胆管内的形态不同,可分为乳头型、腺管型和管周弥漫型。乳头型是指包括癌前病变、非侵袭性和侵袭性肿瘤,以及肝内胆管乳头状瘤在内的一类肿瘤。从大体上看,乳头型肿瘤在胆管内呈乳头状生长,并沿肝内大、小胆管的胆管上皮生长播散。从组织病理学上看,非侵袭性和侵袭性肿瘤的分化程度较高,而肝内胆管乳头状瘤常被认为是癌前病变。腺管型较乳头型较少见,这类肿瘤主要有腺管及乳头状病灶构成,粘蛋白分泌较少,在略膨胀的胆管内呈腺管样生长。腺管型也是指从癌前病变到癌的一类肿瘤。管周弥漫型比前两者更为罕见。其特点为肿瘤细胞沿肝内胆管在管周表面呈弥漫性分布,而在受累胆管的表面很难见到明显的结节状病灶。受累的胆管扩张,肿瘤向周围组织侵犯。此外,ICC还有一些不属于这三类的罕见类型,如鳞状或腺鳞状细胞型,印戒细胞型,淋巴上皮型和未分化型等。